Vône z rušných vozoviek, skrinky na zlomené mäso a scény z kriminality; je to podpis smradlavého mäsa. Nový výskum naznačuje, že chemická zlúčenina môže napriek svojmu tvrdému aróma slúžiť v živom ľudskom tele dôležitému účelu.
Podľa novej štúdie uverejnenej online 30. januára v časopise Cell Metabolism táto zlúčenina, známa ako putrescín, prehodí prepínač v určitých imunitných bunkách, ktorý im pomáha hltat mŕtve tkanivá v tele. To zase môže pomôcť telu odvrátiť srdcové choroby.
Autori študovali ľudské aj myšacie bunky, ako aj živé myši, aby odhalili, ako tieto imunitné bunky drviace mŕtvolu, nazývané makrofágy, vymieňajú putrescín z trávených zvyškov, ktoré sa v ich bruchu krúžia.
Ak dôjde k nedostatočnému prísunu putrescínu, makrofágy sa snažia spotrebovať ďalšie bunky, takže mŕtve telá sa hromadí, rozkladajú a vylučujú škodlivé látky do tela. Mŕtve tkanivá, ktoré presakujú toxické látky, môžu vyvolať zápal a prispieť k chorobám vrátane aterosklerózy, pri ktorej sa v tepnách nahromadia mastné plaky a môžu prasknúť, čo môže spôsobiť infarkty alebo mozgovú príhodu.
Tieto netesné „nekrotické“ bunky sú „skutočne charakteristickým znakom toho, čo odlišuje relatívne benígne aterosklerotické lézie od tých, ktoré spôsobujú ochorenie,“ uviedol hlavný autor Dr. Ira Tabas, profesor patológie a bunkovej biológie na Kolégiu lekárov a chirurgov Columbia University Vagelos, povedal Live Science. Putrescín je len jedným z členov tímu upratovania tela, ale pochopenie jeho úlohy pri čistení buniek môže jedného dňa pomôcť lekárom liečiť aterosklerózu a mnoho ďalších ochorení, ako sú napríklad autoimunitné ochorenia a rakovina, dodal Tabas.
„Schopnosť makrofágov jesť viac mŕtvych buniek je veľmi dôležitá, aby sa predišlo týmto problémom,“ uviedol. Odhaduje sa, že v našich telách každý deň odumierajú miliardy „ak nie bilióny“ buniek, takže čistenie tela je absolútne kritickou súčasťou nášho každodenného zdravia. „Základom tejto štúdie bolo zistiť, čo sa stane po jej prvej mŕtvej cele,“ uviedol Tabas.
Bufet mŕtvol
Proces čistenia odumretých buniek z tela sa nazýva efferocytóza, čo je termín odvodený z latinskej vety „niesť do hrobu“, podľa vyhlásenia opisujúceho novú štúdiu. Makrofágy vynikajú pohlcovaním a trávením bunkových tiel. Iné bunky pomáhajú odstraňovať umierajúce a choré tkanivo, keď je to potrebné, ale makrofágy spôsobujú, že ich živé gobblingy zvyšujú bunkový odpad.
Jeden makrofág musí často vyčistiť niekoľko desiatok buniek, ak nie viac, aby udržal hladký priebeh efferocytózy, uviedol Dr. Nicholas Leeper, profesor cievnej chirurgie na Stanfordskej univerzite lekárskej fakulty, ktorý sa na štúdii nezúčastnil. Nikto však nevedel, ako môže jeden makrofág zvládnuť takúto pracovnú záťaž. „Vždy to bolo tajomstvo,“ povedal.
Odhalenie tohto tajomstva by mohlo byť rozhodujúce pre liečbu ľudí s aterosklerózou, povedal Leeper pre Live Science. Dôkazy naznačujú, že efferocytóza sa stáva defektnou v chorých artériách, takže montážne plaky zostávajú nestabilné a netesné, podľa prehľadu z roku 2017 v časopise Circulation. Akonáhle dôjde k prasknutiu plaku, proteíny, ktoré sa oddelili vo vnútri štruktúry, vybuchli a signalizovali armáde doštičiek, aby sa zhromaždili v mieste. Krvné doštičky vnímajú ruptúru ako ranu, ktorá sa musí zrážať, ale v skutočnosti samotné krvné doštičky nakoniec upchávajú tepnu, čo vedie k mozgovej príhode, infarktu alebo náhlej srdcovej zástavke, uviedol Tabas.
„Je to zásuvka na doštičky, ktorá nás privádza,“ poznamenal Tabas. Obnovenie zdravej úrovne efferocytózy by mohlo teoreticky zabrániť úbytku tkanív a prasknutiu plaku, ale vedci musia najprv pochopiť, ako plne funkčné makrofágy spotrebujú toľko buniek.
Tabas a jeho kolegovia usporiadali večeru pre ľudské makrofágy, doplnenú o bufet mŕtvych buniek.
Na zachytenie jedla makrofágy používajú proteín zvaný Rac1 na konštrukciu káblových vlákien, ktoré siahajú z ich bunkového tela. Vlákna zaskočia na bunkové mŕtvoly a navinú ich do makrofágu, kde sa odumreté bunky rozpadnú na jednotlivé komponenty. Počas konzumácie tohto desiatu makrofág tiež trávi niektoré zo svojich vlastných proteínov Rac1. Zostávajúci Rac1 musí byť revitalizovaný skôr, ako môže makrofág vziať ďalšie jedlo, zistil tím. Najprv však bunka potrebuje niečo, čo podnieti jeho chuť do jedla.
Ukázalo sa, že prvé jedlo zožraté makrofágom pomáha bunky rýchlejšie jesť. Bielkoviny v mŕtvych bunkách sa rozpadajú na jednotlivé aminokyseliny, vrátane jednej nazývanej arginín. Enzým prijíma arginín, transformuje ho na molekulu nazývanú ornitín a potom tento produkt prenáša na druhý enzým. Ornitín sa premení na putrescín, ktorý následne spustí reťazovú reakciu, ktorá vedie zvyšný Rac1 k tomu, aby sa prehodil na overdrive a vybudoval vlákna efektívnejšie ako predtým. Vyrastený Rac1 umožňuje makrofágom ísť po väčšom jedle.
Využívanie hladových makrofágov
Tím sa pokúsil blokovať produkciu putrescínu v ľudských a myšacích makrofágoch a zistil, že bunky už nemôžu viac konzumovať viac jedál pri jednom sedení. Vedci sa pýtali, ako nízke hladiny putrescínu môžu prispieť k ateroskleróze. V myšacom modeli choroby tím zistil, že zvieratám s pokročilými symptómami chýbala kľúčová súčasť výrobnej línie putrescínu: enzým, ktorý transformuje arginín na ornitín, známy ako argináza-1.
V snahe liečiť zvieratá tím pridal nízku dávku putrescínu priamo do pitnej vody zvierat. (Po rozpustení a podávaní v nízkych dávkach sa už táto super páchnutá zlúčenina nevyparuje nepríjemným zápachom.) Po ošetrení sa zdá, že myšie makrofágy účinnejšie prijímajú bunky a plaky zvierat sa začali zmenšovať.
Aby sa spojili bodky od myší k ľuďom, tím tiež odobral vzorky makrofágov od ľudí so skorou a pokročilou aterosklerózou a zaznamenal podobný vzorec: Makrofágy od tých s pokročilejšou chorobou boli vybavené menej arginázou-1. Vzhľadom na to, že tvorba putrescínu funguje veľmi podobne u myší a ľudí, liečby, ktoré manipulujú s touto formáciou, by teoreticky mohli liečiť aterosklerózu.
„Ja by som nepotlačil putrescín ako liečbu,“ konkrétne by sa mohli vyvinúť iné terapie na zvýšenie efferocytózy inými spôsobmi, uviedol Tabas. Putrescín môže byť pri vysokých dávkach toxický pre ľudí a zvieratá a spôsobiť gastrointestinálne ťažkosti. Hlavným bodom je, že efferocytóza, ak sa správne rozvíja, pomáha udržiavať zdravie ľudí a predchádzať chorobám, uviedol Tabas.
Je možné, že „človek by mohol viesť k premene buniek na situáciu, ktorá by vyvolala viac efferocytózy a opravy poškodených tepien“, povedal Dr. Ira Goldberg, riaditeľ oddelenia endokrinológie, diabetu a metabolizmu NYU Langone Health. Veda v e-maile. „Dôležitejšie je, že tento proces bude podobný procesu, ktorý sa vyskytuje v iných situáciách, ako je bunková smrť,“ povedal Goldberg, ktorý sa nezúčastnil novej štúdie.
Výskum napríklad naznačuje, že efferocytóza sa zhoršuje pri autoimunitných ochoreniach, ako je lupus, pri ktorých sa v lymfatických uzlinách hromadia odumreté bunky a narušujú funkciu imunitných buniek. Rakovinové bunky sa vyhýbajú jedeniu makrofágmi vysielaním takzvaných signálov „nejedz ma“, takže zvýšenie efferocytózy v nádorových miestach by mohlo slúžiť ako cielená forma liečby rakoviny. Napriek tomu by však pohľad na efferocytózu mohol znamenať „významný pokrok“ v liečbe srdcových chorôb, uviedol Leeper.
„Dôležitosť cesty spojenej s kardiovaskulárnymi chorobami nemôže byť preceňovaná ... V podstate všetci dospelí v západnom svete majú nejakú aterosklerózu,“ povedal Leeper. Mor sa môže začať rozvíjať už v období dospievania. Sám Leeper nedávno vyvinul liek, ktorý pomáha makrofágom rozpoznávať a jesť umierajúce bunky u myší s aterosklerózou. Ako vedci pokračujú v odhaľovaní rôznych chemických reakcií spojených s efferocytózou, vývojári liekov sa môžu naučiť podporovať tento proces prostredníctvom rôznych terapií.
Leeper uviedol, že línia výskumu môže jedného dňa viesť k liečbe zameranej na „niekoľko z najlepších zabijakov na svete“.
