Niektoré formy leukémie majú tendenciu štrajkovať na začiatku života a postihujú oveľa viac detí ako dospelí.
Leukémia, ktorá narúša normálny rast buniek v krvi a kostnej dreni, predstavuje podľa American Cancer Society (ACS) takmer jednu tretinu všetkých prípadov rakoviny detí. Ochorenie sa prejavuje rôznymi formami a podtypy, ktoré väčšinou postihujú deti, zvyčajne progredujú rýchlo a vyžadujú okamžitú, agresívnu liečbu. Aj keď medzi detskými a dospelými leukémiami existujú podobnosti, dôkazy naznačujú, že rakovina nezdieľa rovnaké genetické korene.
„Už nejaký čas je známe, že medzi rakovinou v detskom veku a rakovinou dospelých existujú jasné genetické rozdiely,“ uviedol Dr. Thomas Mercher, riaditeľ výskumu hematologicko-onkologickej medicíny pre Francúzsky národný inštitút zdravia a lekárskeho výskumu a Gustave Roussy. výskumný ústav vo Villejuif, Francúzsko. Štúdie naznačujú, že špecifické genetické vtipky pozorované v detských leukemických bunkách sa môžu objaviť veľmi skoro, alebo dokonca v lone, ale ako sa to deje krok za krokom, „je vo všeobecnosti veľmi nejasné,“ uviedol Mercher.
Nový výskum teraz naznačuje, že detská leukémia môže byť schopná uniesť iba mladé vyvíjajúce sa bunky - ako bunky nájdené u plodov a detí - nie zrelé bunky dospelých dospelých.
Mercher a jeho kolegovia zhromaždili genetické vzorky od mladých pacientov so zvlášť agresívnou formou akútnej myeloidnej leukémie (AML) a replikovali túto chorobu na myšacích modeloch, aby preskúmali, prečo sa určité leukémie môžu korisťovať na nezrelých bunkách. Štúdia tímu, publikovaná 29. októbra v časopise Cancer Discovery, naznačuje, prečo sa rakovina objavuje na začiatku života, často predtým, ako postihnuté dieťa dosiahne vek 2 rokov.
„Genetické zmeny, ktoré sme tu študovali, sa vyskytujú iba pri detskej leukémii,“ dodal Mercher.
AML je vo všeobecnosti častejšia u dospelých ako u detí; podľa American Cancer Society je choroba zodpovedná za menej ako 25% všetkých detských leukémií. Zriedkavý podtyp nazývaný „akútna myeloblastická leukémia typu 7“ (AML-M7) sa však vyskytuje prevažne u dojčiat mladších ako 2 roky. U detí s inými formami AML sa ochorenie rozvinie neskôr v živote, okolo 6 rokov a vykazuje lepšie miery prežitia. ako jednotlivci s agresívnejším podtypom, autori uviedli vo vyhlásení.
Mohli by vekové skupiny detí v čase vzniku choroby naznačiť, prečo majú tieto druhy rakoviny rôzne výsledky? Vedci zistili gény detí.
Frankensteinove mutácie
V roku 2012 tím zhromaždil leukemické bunky od detí aj dospelých, ktorí mali AML-M7, a zistil kľúčový rozdiel medzi genetickým materiálom u detí oproti dospelým. Mnoho detských buniek obsahovalo gény, ktoré sa spojili, Frankensteinov štýl, aby vytvorili nové hybridné gény. Gény jednotlivo hrajú dôležitú úlohu pri vývoji krvných buniek, ale akonáhle sú vzájomne spojené, tieto gény môžu nasmerovať bunky, aby vytvorili neobvyklé proteíny a nakoniec sa transformovali na rakovinové bunky. Žiadny z týchto „fúznych génov“ sa neobjavil v jednej dospelej leukemickej bunke, čo naznačuje, že tím by sa mohol na niečo zúčastniť.
Keď vedci publikovali toto počiatočné zistenie, našli spolu s ďalšími vedcami dostatok dôkazov o fúznych génoch v leukémii AML-M7. Nikto však presne nevedel, čo tieto hybridné gény urobili alebo prečo sa objavili iba u detí.
Mercher a jeho kolegovia teda pokračovali vo výskume a zamerali svoj výskum na fúzny gén známy ako ETO2-GLIS2. Vedci spolu napísali dva normálne oddelené gény, ETO2 a GLIS2, aby sa mutácia objavila asi u 30% detí s AML-M7 a zdá sa, že súvisí so zlou odpoveďou na liečbu rakoviny a nízkou mierou prežitia. Aby sa dozvedeli, ako táto mutácia riadi rakovinu, tím pozoroval, ako fúzny gén zachytil kontrolu nad hematopoetickými kmeňovými bunkami, bunkami, ktoré normálne vedú k zdravým krvným bunkám, ale môžu sa dostať leukémiou.
Vedci vyvinuli model myši, v ktorom by mohli zapnúť alebo vypnúť mutáciu ETO2-GLIS2 v danom tkanive vo vnútri myši. Uskutočnili experiment na myšiach fetálnych aj dospelých vo veku, aby zistili, či fúzny gén ovplyvní bunky odlišne v závislosti od štádia vývoja buniek.
Ukázalo sa, že presne to sa stalo. Keď tím aktivoval ETO2-GLIS2 vo fetálnych kmeňových bunkách, zdalo sa, že výsledné proteíny narúšajú bunkové dráhy, ktoré normálne menia bunky na zdravé krvinky. Fúzny gén v podstate prevrátil „molekulárny prepínač“, ktorý rýchlo transformoval kmeňové bunky na agresívnu leukémiu. Blokovanie aktivácie ETO2-GLIS2 u rovnakých fetálnych myší prevrátilo prepínač späť, obmedzilo rast rakoviny a umožnilo kmeňovým bunkám, aby sa znova premieňali na normálnu krv.
Na porovnanie, dospelé kmeňové bunky sa javili „oveľa menej náchylné na vznik leukémie“, keď bol aktivovaný ETO2-GLIS2, uviedol Mercher. Fúzny gén sa v skutočnosti neukázal ako kľúčový faktor progresie leukémie u dospelých myší.
„Vývojové štádium buniek, v ktorých mutácia vzniká, určuje agresivitu a typ leukémie, ktorú dostanete,“ povedal Mercher.
Výsledky „ukazujú, že viac ľudí by malo venovať pozornosť prostrediu fetálnej kostnej drene“, kde sa nachádzajú hematopoetické kmeňové bunky, uviedol Dr. Mignon Loh, detský hematológ-onkológ na kalifornskej univerzite v San Franciscu, ktorý nebol zapojený do štúdie. Okamžité prostredie alebo výklenok, v ktorom sa vyvinie fetálna kmeňová bunka, vyzerá veľmi odlišne od prostredia obklopujúceho dospelú bunku.
„Keď ste bábätko a inkubujete už 9 mesiacov, táto medzera je dosť čistá,“ povedal Loh. Dôležité rozdiely medzi leukémiou v detskom veku a dospelých môžu spočívať v tom, ako kostná dreň funguje u ľudí rôznych vekových skupín a ako rakovina velí tomuto tkanivu pre svoje vlastné účely.
Výskum ETO2-GLIS2 môže tiež objasniť, ako sa iné formy detskej leukémie spoliehajú na fúzne gény, za predpokladu, že zistenia tímu v myšiach platia pre ľudí, povedal Loh. Všeobecnejšie povedané, ďalší výskum povahy fetálnych kmeňových buniek vo všeobecnosti by mohol odhaliť ďalšie možnosti, pomocou ktorých leukémia využíva vývojové bunky.
„O kmeňovej bunke podobné plodu môže byť niečo tolerantné“, čo jej umožňuje transformovať sa na zhubnú rakovinu, uviedol Loh. Ak by budúci výskum mohol určiť, ako mutácie špecifické pre dieťa spôsobujú leukémiu, mohli by sa vyvinúť lieky na zastavenie alebo zastavenie choroby, dodal Mercher.
„Bolo by to ako svätý grál,“ povedal Loh.
