Mnoho rakovinových buniek sa môže deliť donekonečna pohybom po „prepínači nesmrteľnosti“, trik, ktorý väčšina ostatných typov buniek nedokáže vykonať. Vedci teraz objavili spôsob, ako tento prepínač skratovať, čo môže spomaliť alebo zastaviť šírenie viac ako 50 druhov rakoviny, vrátane druhu rakoviny mozgu, ktorý minulý mesiac zomrel senátor John McCain.
V novej štúdii vedci skúmali bunky rakoviny mozgu glioblastómu, ktoré boli odstránené od pacientov s rakovinou, pričom zistili, že malý segment spoločného proteínu nazývaného GABP bol kľúčom k tomu, aby rakovinové bunky mohli aktivovať tzv. Keď vedci odstránili tento proteínový segment, rakovinové bunky - tak v laboratórnych miskách, ako aj pri transplantácii do myší - zastavili svoje nenásytné množenie a správali sa ako obyčajné smrteľné bunky.
Vedci, vedúci Joseph Costello, profesor neurochirurgie a odborník na neuro-onkológiu na Kalifornskej univerzite v San Franciscu, uviedli, že dúfajú, že vyvinú liek, ktorý by mohol inhibovať práve tento malý segment GABP a zbavil rakovinové bunky svojho kľúča. k prepínaču, pričom sa zabráni poškodeniu ostatných buniek. (Costello v štúdii uviedol, že on a spoluautor sú zakladatelia spoločnosti Telo Therapeutics, ktorá spolupracuje s farmaceutickou spoločnosťou GlaxoSmithKline pri hľadaní malých molekúl, ktoré majú potenciál ako drogy.)
Zistenia boli uverejnené dnes (10. septembra) v časopise Cancer Cell.
Nekontrolovaná divízia
Podpis rakovinových buniek je ich schopnosť deliť sa nekontrolovane. Takmer všetky ostatné bunky sa dokážu deliť iba určitý počet krát, ako zomrú. Hlavnými výnimkami sú kmeňové bunky, ktoré sa môžu počas života organizmu rozdeliť a doplniť tak všetky ostatné bunky, ktoré odumierajú, napríklad krv a kožné bunky.
Bunková dĺžka života je stanovená štruktúrami nazývanými teloméry, ktoré uzatvárajú konce chromozómov a slúžia ako agaly na šnúrke. S každým delením buniek sa teloméry trochu skrátia, až nakoniec sú príliš krátke na to, aby chránili integritu chromozómov. Vtedy sa zastaví delenie buniek.
Kmeňové bunky unikajú z tejto úmrtnosti pomocou telomerázy, enzýmu, ktorý obnovuje teloméru. Nepriamym spôsobom veľa rakovinových buniek robí to isté tým, že využíva mutácie v géne nazývanom TERT, čo je skratka pre reverznú transkriptázu telomerázy. Rakovinové bunky, ktoré môžu tento gén zapnúť, sa môžu, ako kmeňové bunky, deliť neurčito.
Vedci pochopili, ako rakovina roky používa spínač nesmrteľnosti. Predchádzajúci výskum zistil, že viac ako 90 percent nádorov má mutácie, ktoré umožňujú rastom zapnúť expresiu TERT a produkovať telomerázu. Ukázalo sa však, že lieky proti rakovine, ktoré jednoducho blokujú telomerázu, sú pre pacientov príliš toxické, pretože lieky tiež udusujú kmeňové bunky, čo obmedzuje schopnosť pacienta produkovať nové krvinky a ďalšie životne dôležité bunky.
Skupina Costello, zameraná na glioblastóm, najagresívnejšiu formu rakoviny mozgu, objavila spôsob, ako obmedziť prístup k prepínaču nesmrteľnosti iba pre rakovinové bunky a šetriť kmeňové bunky. Konkrétne vedci zistili, že rakovinové bunky používajú na aktiváciu prepínača časť GABP proteínu, nazývanú GABPbeta1L.
GABP proteín sa používa v mnohých typoch buniek na množstvo úloh, takže inhibícia tohto proteínu by mala mať nepriaznivý účinok na celé telo. Vedci namiesto toho experimentovali s odstránením iba prvku GABPbeta1L, pričom na to použili nástroj na úpravu génov CRISPR.
A fungovalo to. Proteín GABP bez beta1L mal škodlivý vplyv na rakovinové bunky, ale nemal žiadny vplyv na iné bunky, podľa experimentov, ktoré vedci robili v laboratórnych miskách a na myšiach.
„Tieto zistenia naznačujú, že beta1L podjednotka je sľubným novým liekovým cieľom pre agresívny glioblastóm a potenciálne mnoho ďalších rakovín s mutáciami TERT promótora,“ uviedol Costello v tlačovom vyhlásení.
Cieľ glioblastómu?
McCain a syn bývalého viceprezidenta Joea Bidena Beau Biden zomrel na glioblastómy. Aj keď nie je verejne známe, či ich forma glioblastómu mala mutácie TERT promótora, Costello povedal Live Science, že je pravdepodobné, vzhľadom na to, že odhaduje sa, že 83 percent glioblastómov má takéto mutácie.
John Laterra, vodca Programu pre rakovinu mozgu v Komplexnom onkologickom centre Johns Hopkins Sidney Kimmel v Baltimore, ktorý nebol súčasťou tohto výskumu, uviedol, že zistenia „majú veľký potenciálny význam vzhľadom na známu úlohu TERT v šoférovaní nesmrteľnosť rakovinových buniek a malignita gliómu.
„Zistenia poskytujú presvedčivý argument pre budúcu prácu zameranú na identifikáciu, ktorá inhibuje schopnosť GABPbeta1L alebo iných regulátorov“ schopnosti GAPB aktivovať prepínač nesmrteľnosti, Laterra povedal spoločnosti Live Science.
Dodal, že bude dôležité replikovať tento experiment do iných nádorových modelov, prednostne tých, ktoré sú odvodené priamo zo vzoriek pacientov. Aj keď rakovinové bunky, ktoré už majú nedostatok GABPbeta1L, po transplantácii do myší rástli menej agresívne, je potrebná ďalšia práca na myšiach, uviedla Laterra. Vedci musia navrhnúť experiment, aby určili, či je možné zastaviť rakovinu, ktorá sa už vyvinula u myší, blokovaním alebo odstránením GABPbeta1L.
Costello uviedol, že jeho skupina a ďalší spolupracovníci budú sledovať dva prístupy súčasne: vytvorenie lieku s malou molekulou, ktorý sa zameriava na GABPbeta1L, a vývoj terapie založenej na CRISPR, ktorá môže zmeniť ľudské gény, takže nebudú produkovať GABPbeta1L. V tomto experimente sa uskutočnil prístup CRISPR pre ľudské bunky rakoviny mozgu transplantované do myší. Vedci spolupracujú s GSK na predchádzajúcom projekte. Oba prístupy sú však veľmi experimentálne a ich vývoj bude trvať niekoľko rokov, povedal Costello pre Live Science.
